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Jul 16, 2023

微粒子がTregの拡張を引き起こし、多発性硬化症のマウスを治癒する

Non esiste una cura per la sclerosi multipla (SM), una malattia autoimmune, ma

自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）には治療法がありませんが、ジョンズ・ホプキンス大学医学研究者らによる新しい研究の結果は、MSを逆転させ、多くの場合完全に軽減できる有望なアプローチの治療可能性を指摘しました。マウスの症状と似ています。 MSのマウスモデルでテストされたこの戦略は、免疫抑制薬ラパマイシンをロードし、免疫調節分子で機能化した生分解性微粒子（MP）を利用して、制御性T細胞の増殖をサポートする寛容原性MP（Tol-MP）を作成する（トレッグス）。

「私たちは、エフェクターから免疫系を調節し、自己免疫反応を防ぐことが示されている制御性T細胞（Treg）まで、中枢神経系に到達するT細胞の『バランスを変える』方法を開発しました」とジョルジオ・ライモンディ博士は述べた。 、血管化複合同種移植研究研究所の副所長およびジョンズ・ホプキンス大学医学部の形成外科および再建外科の助教授。 ライモンディ氏は、同チームがScience Advancesに発表した論文の共同上級著者であり、そのタイトルは「生物工学粒子が多発性硬化症のマウスモデルにおいてミエリン特異的制御性T細胞を拡張し、自己反応性を逆転させる」である。

ジョンズ・ホプキンス大学のチームが引用した国立神経障害・脳卒中研究所の数字は、世界中で約300万人（そのほぼ3分の1が米国在住）が多発性硬化症を抱えていることを示唆している。多発性硬化症は、身体の免疫系が誤って神経を攻撃する、身体に障害をもたらす神経疾患である。中枢神経系に情報を送ります。 MS はまれに致命的ですが、長期的な障害を引き起こし、運動、筋肉の制御、視覚、認知を損なう可能性があります。

MS患者では、未知の理由により、外来侵入者に対する体の防御の第一線であるCD4+ T細胞として知られる免疫細胞の一部が、神経細胞を取り囲み保護している絶縁性の脂肪物質であるミエリンが正常な部分であることを認識できません。人間のシステムの。 これらの気まぐれなエフェクター T 細胞が優勢になると、ミエリン鞘を損傷または破壊する炎症を引き起こす可能性があり、その結果、体のあらゆる部分から脳への神経インパルスの伝達が著しく妨害または抑制される可能性があります。

多発性硬化症 (MS) は、自己反応性免疫細胞が中枢神経系 (CNS) の神経を取り囲む保護ミエリン鞘を認識して攻撃することで発症する自己免疫疾患で、不可逆的な症状を引き起こします。

「運動、筋肉の制御、視覚、認知を損なう可能性のある損傷です」と著者らはさらに説明しました。MSは治癒することがなく、生涯にわたるこの病気に対する現在の治療法は標的を定めておらず、多くの場合、患者は免疫不全状態に陥ります。 「広範な免疫抑制剤による有害な副作用を解決するため、無関係な免疫活性を阻害することなく、自己抗原に対する特異的な免疫寛容を誘導する代替療法が積極的に研究されている」と著者らは続けた。ミエリンは「外来」ではなく「自己」として。」

新しく報告された研究のために、チームは 3 つの重要な治療薬を送達するための生分解性ポリマー微粒子 (生体工学によって作られた小さなポリマー球) を開発しました。 1 つは、T 細胞の生成と増殖を刺激するタンパク質インターロイキン 2 (IL-2) と、IL-2 上の特定の結合部位をブロックして Treg の増殖に関連する結合部位を最適化する抗体の融合です。 もう1つは、他のT細胞型ではなくミエリン特異的（したがって神経細胞を覆う保護的）Tregを免疫学的に選択するために、その表面にミエリンペプチド（タンパク質断片）が提示された主要組織適合性複合体（MHC）クラスII分子です。 3 番目の成分はラパマイシンで、エフェクター T 細胞の数を減らすのに役立つ免疫抑制薬です。

研究チームは、ヒト MS のモデルである自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) のマウスで得られた Tol-MP をテストしました。 「我々は、リンパ組織の近くに充填された微粒子を注入して、Tregの生成と増殖を刺激し、リンパ系を介して中枢神経系へのTregの移動を促進します」と研究の共同上級著者で責任著者のジョーダン・グリーン博士（バイオマテリアルズ・ディレクター）は説明した。薬物送達研究所およびジョンズ・ホプキンス大学医学部の生物医工学教授。 「私たちの研究結果は、私たちのすべてのマウスにおいて、Tregがミエリンに対するエフェクターの自己免疫活動を停止し、神経へのさらなる損傷を防ぎ、回復に必要な時間を与えたことを示しました。」

ライモンディ教授はさらに、「ヒトのMSに見られる症状をモデル化した症状を示すように飼育されたマウスにこの治療法を使用すると、Tregの増殖を促進しながら同時にエフェクターの数を減らし、結果として100匹のMSのような症状が回復することがわかった」と述べた。 %のマウス、そしてさらに興味深いことに、38%のマウスが完全に回復しました、言い換えれば、3分の1以上のマウスが病気を治癒しました。」 潜在的な MS 療法の有効性を確認するためのさらなる研究に加えて、Raimondi、Green らは、他の自己免疫疾患に対する微粒子療法送達システムを試すことを計画しています。

著者らはさらに、「我々の研究は、総合すると、Tol-MPがEAEのこのマウスモデル、そして潜在的にはMSやその他の自己免疫疾患に対する安全で効果的な予防および治療法として大きな期待を示していることを証明している…Tol-MPのモジュール設計により、以下のことが可能になる」と述べた。多くの自己免疫疾患を治療するために特定の Treg 集団を拡大するための適応を容易にするためです。」 共同上級著者のジェイミー・スパングラー博士は、「最初に開発されるのはマウス版の1型糖尿病である。その疾患の自己免疫活性によって損傷を受けた、または脅かされている膵臓のインスリン産生細胞に特異的なTregを関与させて増殖させるために、我々は、 MS治療のMHCペプチド部分に使用したミエリンペプチドを、これらの細胞からのミエリンペプチドと交換します。」 スパングラー氏は、ジョンズ・ホプキンス大学医学部のスパングラー研究所の所長であり、ジョンズ・ホプキンス大学ホワイティング工学部の生体医工学および化学・生体分子工学の助教授でもあります。

「提示されるペプチドを毎回変更するだけで、治療の対象をさまざまな自己免疫疾患に設定できると考えられています」とGreen氏はコメントした。 「私たちは、マウスでの安全性と有効性の研究に進む前に、可能性のある治療法のキャッシュを準備して、できればヒトでの臨床試験を進めたいと考えています。」 そして、著者らは次のように結論づけています。「ヒトの自己免疫疾患や移植拒絶反応における重要な抗原標的についての理解が深まるとともに、臨床的に関連するシナリオでこの構築物の誘導体を迅速に導入できることを構想しています。このプラットフォームは、in situ の抗原特異的プラットフォームであると構想しています。」既製の無細胞生分解性粒子製品による T 細胞活性化療法は、免疫工学および次世代免疫療法にとって大きな可能性を秘めています。」

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