ドルテグラビル

Infezione da BMC

BMC 感染症第 23 巻、記事番号: 347 (2023) この記事を引用

357 アクセス

メトリクスの詳細

2017 年 1 月以降、ブラジルで推奨される第一選択の抗レトロウイルス療法は、テノホビルとラミブジンとドルテグラビルの固定用量併用療法 (TL + D) です。文献によると、第一選択のドルテグラビルと 2 種類のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤がウイルス学的に失敗した場合、インテグラーゼ耐性関連変異 (INRAM) はほとんど見つかりません。われわれは、2018年12月31日までに少なくとも6か月の治療後に第一選択のTL+Dに失敗した、公衆衛生システムで遺伝子型検査のために紹介された患者のHIV抗レトロウイルス遺伝子型耐性プロファイルを評価した。

pol 遺伝子の HIV サンガー配列は、2018 年 12 月 31 日以前にブラジルの公衆衛生システムにおいてウイルス学的に第一選択の TL+D に失敗したことが確認された患者の血漿から生成されました。

113 人が分析に含まれました。主要な INRAM は 7 人の患者 (6.19%) で検出され、そのうち 4 人は R263K、1 人は G118R、1 人は E138A、1 人は G140R でした。主要な INRAM を有する 4 人の患者も、RT 遺伝子に K70E および M184V 変異を持っていました。さらに 16 人 (14.2%) が軽度の INRAM を呈し、5 人 (4,42%) が重度の INRAM と軽度の INRAM の両方を示しました。 13 人（11.5%）の患者も、テノホビルとラミブジンによって選択された RT 遺伝子に変異を示し、その内 4 人は K70E と M184V の両方の変異を有し、4 人は M184V のみを有していました。インテグラーゼ阻害剤耐性の in vitro 経路にあるインテグラーゼ変異 L101I と T124A が、それぞれ 48 人と 19 人の患者で見つかりました。 TL + D に関連しない変異、つまり伝達耐性変異 (TDR) の可能性が高い変異は 28 人の患者 (24.8%) に存在しました: 25 人 (22.1%) はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤によるもの、19 人 (16.8%) は非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤によるものでした、プロテアーゼ阻害剤に対する 6 件 (5.31%)。

以前の報告とは著しく対照的に、我々は、ブラジルの公衆衛生システムにおける第一選択のTL+Dに失敗した選択された患者の間で、比較的高い頻度でINRAMが存在することを報告した。この不一致の考えられる理由としては、ウイルス学的失敗の検出の遅れ、ドルテグラビル単独療法を受けている患者、TDR、および/または感染サブタイプが含まれます。

査読レポート

インテグラーゼ鎖転移阻害剤 (INSTI) を含む抗レトロウイルス薬レジメンは、HIV 感染症の初期治療において、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) またはプロテアーゼ阻害剤を含むレジメンよりも有効性、安全性が高く、薬物相互作用が少ないことが示されています ( PI) [1、2、3、4、5、6]。したがって、現在、すべての主要な HIV 治療ガイドラインでは、第一選択療法の一部として INSTI を含めることが推奨されています。

1991年、ブラジルは、治療資格のあるすべてのHIV感染者（PLWH）に抗レトロウイルス療法（ART）への無料かつ普遍的なアクセスを提供した最初の中所得国となった。保健省 (MoH) は、独立した諮問委員会が作成したガイドラインを定期的に更新します。 2014 年以来、これらのガイドラインでは、症状や CD4 + T 細胞数に関係なく、すべての PLWH が治療を開始することが推奨されています [7]。

2017 年 1 月から、ブラジルで推奨される第一選択レジメンは、ジェネリックテノホビル 300 mg とラミブジン 300 mg の固定用量の組み合わせで、これに INSTI ドルテグラビル (DTG) 50 mg を併用するもので、TL + D として知られるレジメンです。 DTGは、耐性に対する遺伝的障壁が高く、薬物間相互作用がほとんどない第 2 世代 INSTI です [8、9]。さらに、臨床試験や大規模な公衆衛生展開プログラムでは、第一選択の DTG を含むレジメンがウイルス学的に失敗した後、抗レトロウイルス耐性に関連するインテグラーゼ遺伝子の変異が報告されることはほとんどありません [2、9、10]。

ウイルス量のモニタリングは主治医の裁量で行われますが、患者がブラジルの公衆衛生システムを通じて抗レトロウイルス薬の投与を継続するには、6か月未満の間隔で測定する必要があります[7]。

2001 年、ブラジル国家エイズ計画はジェノタイピングのための全国ネットワーク (RENAGENO) を創設し、公衆衛生システムにおける耐性検査を標準化する方法とガイドラインを開発しました [11]。 2017 年 1 月以来、ブラジルの公衆衛生システムにおけるすべての耐性検査は、サンパウロにある中央研究所 (Laboratório Centro de Genomas) で実施されています。ブラジルにおける治療前のジェノタイピングは、通常、12歳までの小児、最近血清変換が証明された人、ARTを受けているHIV感染した性的パートナーを持つ人、妊婦、結核患者を除き、公的制度を通じて許可されていない。避妊薬を使用していない妊娠の可能性のある女性も、治療前に遺伝子型検査を受ける権利があります。

国のガイドラインによると、少なくとも6か月のARTを受け、ウイルス学的失敗（最初のウイルス量から少なくとも4週間後に2回目の検出可能なウイルス量）が確認されたすべての患者は、HIV遺伝子型耐性検査を受ける資格がある。

2021年12月の時点で、ブラジルでは約41万人がDTGを使用しており、その中には第一選択療法としてDTGを開始した人、ウイルス学的失敗を経験せずにDTGを含むレジメンに切り替えた人、ウイルス感染後にDTGを使用していた人も含まれる。 1 つ以上のウイルス学的失敗 (ブラジル保健省) [7]。当時、第一選択の DTG を開始してから 6 か月後、患者の 91% のウイルス量が 50 コピー/mL 未満であると推定されていました [12]。

ここでは、少なくとも6か月の治療後に第一選択のTL+Dレジメンに失敗し、2018年12月31日までに耐性検査を国立参考検査機関に依頼した113人の患者の結果を紹介する。

これは、2018 年 12 月 31 日までにブラジルの国立標準検査機関に耐性検査を依頼した少なくとも 6 か月の第一選択 TL+D 後にウイルス学的不全が確認された個人の遺伝子型耐性プロファイルの遡及的評価でした。確認されたウイルス学的不全は定義されました少なくとも 4 週間離れた 2 つの連続した検出可能なウイルス量として。 2 回目の採血からの血漿サンプルを評価しました。 pol 遺伝子のインテグラーゼ (IN)、プロテアーゼ (PR)、および逆転写酵素 (RT) 領域のサンガー配列は、以前に記載されているように生成されました [13、14]。耐性変異は、2019 IAS-USA が更新した薬剤耐性変異リストに従って分類されました [15]。サブタイプの割り当ては系統解析によって確認されました。 HIV ヌクレオチド配列は、GeneBank に登録番号 (申請中) として提出されました。

この研究は、地元の倫理審査委員会 (# 19220719.7.0000.5505) によって承認されました。ブラジル保健省は、PLWH の国家データベースへのアクセスを許可しました (プロトコル # 25820009249201976、2019 年 12 月 10 日)。ただし、ブラジル保健省はデータの分析や解釈には何の役割も持たず、この記事で示された見解はすべて著者の責任です。

ブラジル保健省には、PLWH 用の大規模な全国データベースが 3 つあります。 1 つ目の SISGENO には、2001 年の RENAGENO の創設以来検査されたすべての患者の遺伝子型結果が含まれており、これには FASTA 配列ファイル、対応する血漿 HIV RNA ウイルス量、CD4 + T 細胞数の結果が含まれており、これらはすべて自動的にデータベースに入力されます。。また、これらの患者が使用している治療計画に関する情報も含まれています。

2 番目のデータベースである SISCEL には、1996 年以降ブラジルの公衆衛生システムで実施されたすべてのリンパ球 CD4 + T 細胞数と CD8 + T 細胞数およびウイルス量が含まれています。これらのデータは、臨床検査を実行する機器と臨床検査を実行する機器の間のインターフェースを介してデータベースに自動的に入力されます。データベース。

3 番目のデータベースは SICLOM という名前です。各薬剤の調剤を担当する薬剤師は、地元の調剤薬局でデータをロードします。このソフトウェアには、国の ART ガイドラインに準拠していない医薬品やレジメンの流通を防止するいくつかの内部統制があります。たとえば、初めてシステムに含まれる患者は、TL + D を受けることのみが許可されます。異なるレジメンを調剤するには特別な許可が必要であり、その正当な理由と調剤を許可した人の名前が明確にマークされています。システム。

6 か月の治療後に第一選択の TL+D に失敗した患者のみが今回の分析に含まれるようにするために、いくつかの予防措置が講じられました。まず、2017 年 7 月以降に発生したすべての第一選択の TL+D 治療の失敗を RENAGENO データベースで特定しました。次に、SICLOM データベースをチェックして、特定された各個人が以前に抗レトロウイルス薬の投与を受けていないかどうかを確認しました。一部の都市では、SICLOM データベースへのデータ入力が 2011 年に完全に自動化されたばかりであるため、これらの地域の患者を分析から除外しました。 TL+D の開始前に SISCEL データベースで血漿ウイルス量の劇的な減少または CD4 + T 細胞数の大幅な増加の証拠があった場合、これらの変化は抗レトロウイルス薬への文書化されていない曝露を示している可能性があるため、その患者も分析から除外されました。

データのクリーニング、編成、記述、および統計分析は、R 言語および統計コンピューティング環境 [16] とその Tidyverse データ処理パッケージ [17] を使用して実行されました。ノンパラメトリックウィルコクソン順位和検定により、グループ間のウイルス量の差異を分析しました。

2017年7月から2018年12月までに、第一選択のTL+Dを開始した抗レトロウイルス治療を受けていない113人が、少なくとも6か月の治療後にウイルス学的無効を確認した。包含基準に適合した者が特定され、本研究に含まれた。この一連の患者には、研究期間中に第一選択のTL+Dに失敗し、主治医がブラジルの公衆衛生システムを通じて遺伝子型耐性検査を要求したすべてのPLWHが含まれる。

患者の人口統計上のウイルス学的および免疫学的特徴、ならびにベースライン時および治療失敗時の平均 HIV ウイルス量および CD4 + T 細胞数を表 1 および 2 に示します。113 人の患者のうち、100 人には性別が報告されていました。このうち 73 人 (73%) が男性、27 人 (27%) が女性でした。患者の平均年齢は 36.1 歳 (標準偏差 = 10.77 歳) でした。治療開始直前（ベースライン）の平均ウイルス量は 5.67 log10 でしたが、平均 CD4 + T 細胞数は 323.2 でした。ウイルス学的失敗では、平均ウイルス量は 5.13 log10 でしたが、平均 CD4 + T 細胞数は 365.9 でした (表 1 および 2)。

参加者 113 人のうち 17 人は、プロテアーゼおよび逆転写酵素の遺伝子について HIV サブタイプが記録されていました (6 つのサンプルでは、配列決定用のプロテアーゼおよび逆転写酵素の PCR 産物を生成できませんでした)。プロテアーゼおよび逆転写酵素の PCR 産物を生成できなかったサンプルのうち、インテグラーゼプロファイルに従って 4 つがサブタイプ B、1 つが C、1 つが F に分類されました。これらのうち、77 (68.1%) がサブタイプ B、12 (10.6%) がサブタイプ C、3 つの組換え B/C (2.6%)、12 (10.6%%) がサブタイプ F、3 つの組換え B/F でした。 (2.6%)。インテグラーゼ遺伝子では、113 人の参加者全員のサブタイプが記録されていました。これらのうち、80 人 (70.8%) はサブタイプ B、12 人 (10.6%) はサブタイプ C、4 人は組換え B/C (3.5%)、15 人 (13.3%) はサブタイプ F、そして 2 人は組換え B/F ( 1.8%）。

インテグラーゼ耐性に関連する変異は、25 名 (22.1%) の参加者で検出されました。主要な INRAM は 7 人の参加者 (6.19%) で検出されました。4 人は DTG 特異的変異 R263K を持ち、そのうち 3 人はクレード B、1 人はインテグラーゼ遺伝子のクレード C でした。主要な INRAM を持つ他の 3 人の参加者のうち、1 人は G118R 変異を有し (クレード C)、1 人は E138A 変異を有し (クレード B)、1 人は G140R 変異を有していました (BC 組換えウイルス)。 R263K INRAM を有する 2 人の患者も、RT 遺伝子に K70E 変異と M184V 変異の両方を持っていました。

さらに 18 人 (15.9%) が軽度の INRAM を呈し、15 人が 1 つの突然変異を持ち、3 人が 2 つの突然変異 (M50I + L74I および M50I + G193E) を持ちました。 5人の患者は重度および軽度の両方のINRAMSを有しており、R263K/RとM50I/TおよびL101I/V（サンプル11、表4）、G140RとG163R（サンプル15）、E138AとV151A（サンプル 68)、E157Q を備えた R263K (サンプル 73)、L101I および G149A/G を備えた R263K/R (サンプル 90)。表 3 はサンプル全体の INRAM の合計をまとめたもので、表 4 は参加者全員の変異を示しています。

インテグラーゼ阻害剤耐性の in vitro 経路にあるインテグラーゼ変異 L101I および T124A [18、19] が、それぞれ 46 名 (40.7%) と 22 名 (19.5%) の参加者で見つかりました。これらの変異は 11 人 (9.7%) で共同して見つかりました。

参加者 13 名 (11.5%) が RT 遺伝子にテノホビルおよび/またはラミブジン耐性変異を示し、うち 4 名 (3.5%) は K70E および M184V 変異の両方を持っていました。他の 9 人の参加者は M184V 変異のみを示しました。 M184V 変異を持つ 1 人の患者は、テノホビルでもラミブジンでも選択されないチミジン類似体変異 M41L 変異も持っていました。

テノホビル、ラミブジン、または DTG に対する耐性と関連しない薬剤耐性変異 (DRM)、つまり薬剤耐性変異が伝達された可能性がある変異が、参加者 28 名 (24.8%) で検出されました。これらには、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）に対する DRM の参加者 15 名（13.3%）、NNRTI の参加者 16 名（14.2%）、PI の参加者 6 名（5.3%）が含まれます（表 4）。さらに、TDR の特徴と考えられる T215 復帰変異体が、T215D (サンプル 9、表 4)、T215S (サンプル 33 および 42)、および T 215A (サンプル 111) を含む 4 つのサンプルで見つかりました。

TL+D 不全時の平均ウイルス量は、INRAM を持たない 88 人の個体では 5.14 log10 コピー/mL であったのに対し、INRAM を有する個体では 5.15 log10 コピー/mL (25 人、表 4) でした。 HIV ウイルス量に応じたインテグラーゼ INRAM の有無の差は統計的に有意ではありません (Wilcoxon 順位和検定、W = 650、p = 0.331)。主要な INRAM を持つ 7 人の平均ウイルス量は 5.17 log10 コピー/mL でした。この値と主要な INRAM を持たない参加者との差も統計的に有意ではありません (Wilcoxon 順位和検定、W = 440.5、p = 0.192)。

INRAM を持たない TL+D 障害時の平均 CD4 + T 細胞数は 383.06 で、INRAM を備えた個人では 287.56 でした。主要な INRAM を持つ 7 人の平均 CD4 + T 細胞数は 237.71 でした。これらの差は統計的に有意ではありません (Wilcoxon 順位和検定、W = 236、p = 0.232)。表 4 は、TL+D ウイルス学的不全および INRAM を持つ参加者の特徴を示しています。

分析された 3 つのゲノム領域すべての耐性の蔓延と、性別、年齢、地理的地域、または感染する HIV サブタイプとの間に関連はありませんでした。

注目すべきことに、DTGと2つのNRTIの組み合わせを開始した未治療の患者を対象とした登録臨床試験では、プロトコルで定義されたウイルス学的失敗を有する患者から既知のINRAMは検出されなかった[1、3、4、5]。同様に、DTG と 2 つの NRTI の組み合わせは、治療経験のある INSTI 治療を受けていない患者において高い有効性を示し、ウイルス学的失敗の場合に獲得薬剤耐性を発症するリスクが非常に低いことが示されました [20]。さらに、臨床現場で DTG を含む第一選択レジメンに失敗した患者における INRAM の発症に関する事例報告は非常に限られています [9]。

DTG と 2 つの NRTI による一次治療中にウイルス学的失敗が生じた場合に薬剤耐性が報告されることがこれほどまれである理由は完全には理解されていません。ほぼ完全な付着または非付着は、それぞれウイルスの完全な抑制または野生型ウイルスのリバウンドを引き起こす可能性があります。最も広く使用されている方法であるサンガー配列決定では、ウイルス集団の 20% 以上に存在する耐性変異体のみが検出されます [21、22]。一方、部分的または断続的な付着では、ウイルス集団の 20% 未満に相当する少数の耐性変異体が生じる可能性があります。この状況では、耐性ウイルスは、日常的には使用されていない次世代シーケンス技術 [22] によってのみ検出できます。さらに、臨床試験では、通常、研究レジメンの構成要素に対する耐性変異の存在が除外基準となるため、実際の DTG ベースのレジメンの有効性を予測できない可能性があります。ウイルス量も頻繁に監視されるため、ウイルス学的に失敗した場合には治療計画を迅速に切り替えることができます。これらの状態は両方とも、通常、臨床現場、特にリソースが限られた環境 (RLS) では発生しません。治療計画を早期に切り替えると、少数の変異株が野生型ウイルスよりも増殖しにくくなり、日常的な耐性検査で検出されなくなる可能性があります。したがって、臨床試験で観察されたDTGに対する獲得薬剤耐性の欠如が、臨床現場、特に治療前の耐性検査や頻繁なウイルス量モニタリングが日常的に行われていない現場に直接当てはめることができるかどうかは不明である。

DTG ベースのレジメンの有効性を評価する臨床試験は、PLWH のほとんどが HIV-1 サブタイプ B に感染している高所得国で主に実施されました [23、24]。さらに、DTG 耐性関連変異のほとんどの in vitro 特性評価は、HIV サブタイプ B ウイルスに対してのみ行われています [25]。世界的に見て、サブタイプ B は感染症の約 10% にすぎません。サブタイプ C は高所得国ではまれですが、レストレスレッグス症候群の感染症の 50% を占めます。ブラジルでは、サブタイプの分布は地理的地域によって著しく異なります。全体として、個人の約 70% がサブタイプ B に感染しており、サブタイプ F および BF 組換え型 (約 20%、主に北東部地域) およびサブタイプ C および C 組換え型 (約 10%、主に北東部地域) と共存しています。国の南部）[26]。インテグラーゼ遺伝子の BF 組換え型は、サブタイプ B または F、または両方の組み合わせに由来します [27]。 DTG およびその他の INSTI では、HIV サブタイプ間の耐性ウイルスの感受性と変異パターンの違いが in vitro で観察されています [25、28、29]。さらに、第一選択療法として INSTI で治療された個人では、サブタイプ B と比較してサブタイプ F の方がウイルス学的反応が不良であることが報告されています [18、19]。ウイルス学的失敗および獲得された DTG 耐性のリスクを決定する際の、これらのサブタイプ固有の違いの重要性はまだ解明されていません。

臨床試験 [2、9、10] とは著しく対照的に、少なくとも 6 か月の治療後、ブラジルの公衆衛生制度で第一選択の TL+D に失敗した患者 113 人のサンプルの 6.19% で主要な INRAM が見つかりました。これらの患者は、2018年12月31日までに国立参考検査機関に耐性検査を要請された。それにもかかわらず、臨床試験では、エファビレンツなどのNNRTIを用いた第一選択のウイルス学的失敗後のRAMの出現率がはるかに高く、一般に、、ウイルス学的に失敗した患者の最大 50% が NNRTI RAM を保有しており、そのうちの半数は M184V 変異も保有しています [30]。

95 人の患者が DTG 単独療法で 24 週間治療された DOMONO 研究では、8.4% がウイルス学的不全を起こし、3.2% が INRAM を起こしました [31]。また、GEMINI 研究で L + D を使用した 716 人の患者のうち 1 人は、ウイルス学的不全により M184V と R263R/K を保有する HIV を発症したため、TL + D の遺伝的障壁は L + D を使用する二元療法よりも高いと推測されるべきです。 TL + D を使用した 717 人の患者のうち [32]。同様に、ACTG-A5353 の 120 人の患者のうち 1 人も M184V および R263K 変異を発症しました [33]。私たちのデータでは、実際のDTGと1つのNRTIを使用する二重療法の耐性の出現について推測することはできませんが、これらのスキームは、ここでTL + Dで見られたものよりもRAM選択のより高いリスクを招く可能性があると考えられます。

第一選択のTL+Dに失敗した113人の患者のサブタイプの分布はブラジルのサブタイプの分布を反映していましたが、サンプルサイズが小さいため、INSTI耐性の発現におけるそれらの役割（もしあるとしても）に関して結論に達することはできません。突然変異。

興味深いことに、2つのインテグラーゼ多型、L101IとT124Aの有病率は、インテグラーゼ未経験のブラジル人患者で通常見られるよりも高く、特にT124A変異は、これまで患者の12%にしか見出されなかった[14]。 in vitroではT124Aは共培養14日目に出現し、L101Iは70日後に出現するため、これら2つの変異はDTG耐性への経路と考えられる[34]。 153F 変異 (このサンプルには存在しない) と関連した L101I および T124A の存在は、DTG に対する感受性のわずかな低下 (1.9 倍の変化) と関連しています。 HIV の DTG に対する感受性における 2 つの変異の影響は不明であり、これらの変異は INSTI の耐性解釈のアルゴリズムに含まれていないことを我々は認識しています。しかし、L101I および/または T124A は、TL+D に失敗した患者によって in vivo で選択された可能性があると考えられます。それにもかかわらず、TL+D レジメンに失敗した患者における L101I および/または T124A 変異を保有する一連のサンプルにおける表現型耐性検査により、 DTG感受性の低下におけるこれらの置換の役割。

インテグラーゼコドン 263 での変異などの特定の DTG RAM は、適応度が極端に低く [35]、ウイルス学的失敗時のウイルス量が低い株をもたらすことが実証されています [20]。これは、R263K INRAM による第一選択の TL+D に失敗した患者のウイルス量が高かった、現在の実際の研究で観察されたものではありません。 R263K 変異を持つ HIV を保有する患者 1 名のみが低ウイルス量を示しました (患者 ID 90、ウイルス量 1.9 log10)。この変異を持つ HIV を保有する他の PLWH は、4.6 log10 (患者 11、表 4)、5.1 log10 (単一の INRAM を保有する唯一の患者である患者 63)、および 5.6 log10 (患者 73) のウイルス量を示しました。薬剤耐性変異が時間の経過とともに蓄積すると、ウイルスの適応度が回復し、ウイルス量が増加する傾向があることが示されています[36]。私たちが研究していない 3'PPT [37] などの DTG 耐性に関連する HIV ゲノム領域が、HIV 適応度の回復とウイルス学的失敗時のウイルス量の増加に寄与している可能性があります。ブラジルのドルテグラビルに失敗した患者の HIV-1 3'PPT の変異が患者 51 人中 6 人で検出され、そのうちの 1 人も R263K 変異を持っていました [38]。興味深いことに、HIV インテグラーゼの非触媒部位と相互作用するアロステリックインテグラーゼ阻害剤は、HIV 複製サイクルの 3 つの異なる段階で作用する可能性があります。ヒトクロマチンへの cDNA の組み込みをブロックすることに加えて、ウイルス複製サイクルの最終段階でも強力な効果があり、ウイルスの集合を防ぎ [39]、次の複製サイクルでの逆転写をブロックします [40]。独特の逆転写酵素阻害に関しては、4 人の患者で見つかった K70E 変異が TL+D 耐性経路の目印である可能性があるという仮説が立てられます。テノホビル K70E 変異は 4 人の患者で見つかったが、K65R 変異と比較するとブラジルなどでは非常にまれである [36、41]。

注目すべきことに、組換えB/C株に感染した1人の患者は、最近報告されたG163Rに関連するG140R変異を呈した(表4)。 G140R変異は、曝露前予防（PrEP）として長時間作用型カボテグラビルを投与されているマカクザル[42]、およびカボテグラビルとリルピビリンの併用による治療が失敗し、クレードA6/A1のウイルスを保有している患者で最初に報告された[43]。 G140R は頻度の低い変異と考えられており、カボテグラビルに失敗した PLWH の 1 人で報告されており [44]、カボテグラビル感受性が 6.7 倍減少した [43]。したがって、この変異はウイルス学的失敗時に DTG によって選択される可能性も考えられ、この分離株における INSTI に対する表現型耐性の確認は重要となるでしょう。

本研究では、一次治療のTL+Dに失敗した参加者の4分の1にTDRが存在した。これは、ART未治療の患者で以前に報告されたものよりも有意に高かった[26、27、45]。 TDR の証拠は、TL + D によって選択されなかった変異の存在です。表 4 に見られるように、プロテアーゼ変異 D30N (ネルフィナビル、2 つの分離株) および M46I (インジナビル、4 つの分離株) は、これら 2 つの PI がブラジルでは10年以上使用されていませんでした。同じ理論的根拠が、ブラジルでは長い間入手できなかった薬剤である ddI によって選択された T69D 変異にも当てはまります。チミジン類似体の変異は、TDR の特徴である T215D、S、または A などの AZT 復帰株を含む多くの分離株で検出されました。また、一般的により一般的な TDR 変異であるエファビレンツおよびネビラピンに関連する変異も頻繁に検出されました (表 4)。ブラジルの非B分離株では、表現型耐性の遺伝子型相関が単純ではない可能性があるため、TDRの有病率が過小評価される可能性があることに言及する必要がある[46]。

これらのケースの中には、レジメンの他の構成要素に対する TDR が、DTG を含む第一選択レジメンの失敗に関与している可能性があります。薬剤耐性に関連する多くの変異は時間の経過とともに持続する可能性があるため[47]、治療前の遺伝子型検査はTDRを検出するための高感度な方法となり得る。ただし、未治療の患者における一部の伝達性 RAM の有病率は時間の経過とともに変化する可能性があり、次世代シーケンス (NGS) によってのみ検出できる少数の集団として存在する可能性があります。実際、NGS によって検出された少数の HIV-1 集団に存在する TDR は、治療の遵守が不十分な場合、第一選択の ART レジメンに対するウイルス学的反応に影響を与える可能性があるという証拠があります [48]。したがって、TDR は、特にアドヒアランスが不十分な状況において、TL + D による第一選択治療の失敗に寄与している可能性があると推測できます。 TL + D は 2 錠のレジメンです。単一錠剤の処方の順守が、2 錠以上の錠剤を使用する処方よりも高いことを示す研究があります [49]。一部の患者は、錠剤の 1 つだけ (DTG) を服用することを選択し、効果的に単剤療法を受けることになり、したがって INRAM の選択を好むことも考えられます。興味深いことに、M184V 変異は 6 つの分離株に存在しました (表 4、症例 ID 番号 11、16、25、73、57、81)。これらが選択された突然変異なのか、それとも伝達された突然変異なのかを判断することはできません。注目すべきことに、表 4 の分離株 ID #111 には、復帰突然変異 T215A も存在していました。しかし、M184V はウイルス学的失敗において最も頻繁に出現する変異の 1 つであるが、未治療の患者ではまれな変異である。これはおそらく、抗レトロウイルス薬の選択圧なしに時間の経過とともに元に戻る数少ない変異の 1 つであるためであると考えられる [47]。それにもかかわらず、これはこのカズイストにおける必須の突然変異であり、DTG 耐性の有無にかかわらずレジメンの失敗を反映しています。

ブラジルでは、2017年12月以前に利用できた唯一のINSTIはラルテグラビルであり、2009年1月から2017年までのその使用は、PIに対する耐性が証明された患者に対する救済療法に限定されていた。通常、エトラビリンおよび/またはマラビロックの有無にかかわらず、1つまたは複数のNRTI、ブーストPIと組み合わせて使用されました[7]。したがって、ラルテグラビルが選択した INRAM を含む TDR が期待されます。実際、E138A、L74I/M、G163R、V151A/I、T97A、E157Qなどのラルテグラビル耐性に関連する変異や多型が、TL+Dに失敗する一部の患者に存在していた[13]。この患者群では治療前の遺伝子型検査は行われていないが、伝達されたラルテグラビル関連耐性変異および多型がウイルス学的失敗に関与した可能性を排除することはできない。 DTG にさらされると、R263K や G118R などの DTG 関連の DRM がさらに選択されます。

第一選択治療に DTG ベースのレジメンを使用した臨床試験における 50 コピー/mL を超えるウイルス血症の有病率は、24 週目または 48 週目で 1 ～ 3% です [1、2、3、4、5]。対照的に、ブラジルの「現実世界」では、TL+D を開始した PLWH の 9% が、治療 24 週目または 48 週目に 50 コピー/mL 以上のウイルス量を示しました [12]。 2017年にはブラジルで70,250人のPLWHがARTを開始し、その77%がTL+Dでした。2018年には68,626人がARTを開始し、86%がTL+Dでした[7]。そのうちの9％が6か月の治療後にウイルス学的に失敗すると仮定すると、TL+Dの12,000人以上の患者が遺伝子型検査を受ける資格があったことになります。ただし、研究基準を満たす遺伝子型検査は 113 件のみ特定できました。中央検査室では当時、月平均1,500件の遺伝子型検査を実施していたことに注目すべきである。第一選択のTL+Dに失敗した患者からの検査がなぜこれほど少なかったのかは不明であるが、そのような症例のほとんどは耐性検査を必要とせずにサルベージ療法が成功するだろうという主治医の間の認識が重要な役割を果たしたと考えられる。したがって、遺伝子型検査は、最も治療が難しく、TL+Dに失敗したアドヒアランスの低い患者に対してのみ要求されたとも考えられる。これは、非常に重要な選択バイアスを表しており、抗レトロウイルス耐性の真の頻度を過大評価している可能性がある。それでも、実際の環境では、第一選択療法である TL+D に失敗した PLWH の大部分は、RAM なしで HIV を保有します。したがって、第一選択の DTG を含むレジメンでウイルス学的失敗を経験した患者は、経験的に第二選択のレジメンに縛り付けられるべきではありません。代わりに、遵守を強化し、遺伝子型耐性検査を考慮する必要があります。

臨床試験と臨床診療の両方で報告されているのとは著しく対照的に、ブラジルの公衆衛生システムにおけるDTG関連レジメンと2つのNRTIによる一次治療が失敗した患者の間で、比較的高い頻度でINRAMが発生することを報告した。この矛盾の考えられる理由としては、遺伝子型検査の依頼の遅れ、NRTIを含む錠剤の選択的アドヒアランスが不十分であることによる一部の患者によるDTGによる単独療法、レジメンの他の成分またはラルテグラビルに対するTDR、感染経路にある変異の選択などが考えられます。インテグラーゼ阻害剤耐性、および感染サブタイプ。世界の公衆衛生政策に対する潜在的な影響を考慮すると、これらの結果はさらなる調査に値します。

この研究のすべてのデータとそれを分析する R スクリプトは、ブラジルの OpenScience Foundation Repository Dolutegravir-Associated Resistance Mutations (https://doi.org/10.17605/OSF.IO/4QAMZ) で入手できます。

インテグラーゼ鎖転移阻害剤

ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤

プロテアーゼ阻害剤

抗レトロウイルス療法

HIVとともに生きる人々

保健省

ドルテグラビル

ドルテグラビルと併用したテノホビルとラミブジンの固定用量配合剤

ジェノタイピングのためのブラジルの全国ネットワーク

遺伝子型検査用MoH管理システム

リンパ球 T 細胞数 (CD4 + /CD8 +) およびウイルス量の臨床検査用 MoH 制御システム

HIV 治療薬の MoH 管理システム

インテグラーゼ耐性に関連する変異

リソース制限のある設定

ポリプリントラクト

次世代シーケンス

Clotet B、Feinberg J、van Lunzen J、Khuong-Josses MA、Antinori A、Dumitru I、他。 HIV-1感染症の抗レトロウイルス治療歴のない成人を対象としたドルテグラビルとダルナビル＋リトナビルの1日1回投与（FLAMINGO）：ランダム化非盲検第3b相試験の48週間の結果。ランセット。 2014;383(9936):2222–31。

記事 CAS Google Scholar

ロセッティ B、ファッビアーニ M、ディカルロ D、インカルドーナ F、アベカシス A、ゴメス P、他。 HIV感染者の未治療者におけるインテグラーゼ鎖転移阻害剤ベースのレジメンの有効性：ヨーロッパのマルチコホート研究の結果。 J 抗微生物化学母。 2021;76(9):2394–9。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ラフィ F、ラクリス A、ステルブリンク HJ、ハーディ WD、トルティ C、オーキン C 他 HIV-1 感染症の抗レトロウイルス治療を受けていない成人における 1 日 1 回のドルテグラビルとラルテグラビルの比較: 無作為化二重盲検非劣性 SPRING-2 研究の 48 週間の結果。ランセット。 2013;381(9868):735–43。

記事 CAS Google Scholar

Stellbrink HJ、Reynes J、Lazzarin A、Voronin E、Pulido F、Felizarta F、他。抗レトロウイルス治療を受けていない HIV-1 感染成人に対するドルテグラビル: ランダム化用量範囲研究の 96 週間の結果。エイズ。 2013;27(11):1771–8。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ウォルムスリー SL、アンテラ A、クルメック N、ドゥイクレスク D、エバーハルト A、グティエレス F、他 HIV-1 感染症の治療のためのドルテグラビルとアバカビルラミブジン。 N 英語 J 医学 2013;369(19):1807–18。

論文 CAS PubMed Google Scholar

クルチアーニ M、パリシ SG。 HIV 感染未経験患者の治療におけるドルテグラビルベースの抗レトロウイルス療法と他の併用抗レトロウイルス療法との比較：体系的レビューとメタ分析。 PLoS ONE。 2019;14(9):e0222229 De Socio GV、編集者。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

HIV 臨床モニタリングレポート 2021 — HIV/AIDS、結核、ウイルス性肝炎、性感染症部門。 https://www.gov.br/aids/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/2022/internet_relatorio_de_monitoramento_clinico_do_hiv_2021_final_06-07-22_002.pdf/view から入手できます。 2023 年 2 月 17 日引用。

ボフィート M、ウォーターズ L、カーン P、パレデス R、コテフ J、ヴァンウィク J、他。 HIV-1 感染症の 2 剤抗レトロウイルス療法であるドルテグラビル + ラミブジンの耐性障壁に関する展望。エイズ耐性ハムレトロウイルス。 2020;36(1):13–8。

論文 CAS PubMed Google Scholar

セビックM、オーキンC、サックスPE。第一選択または第二選択の抗レトロウイルス療法を受けている INSTI 治療を受けていない患者におけるドルテグラビルに対する緊急耐性: 公表された症例のレビュー。オープンフォーラム感染ディス。 2020;7(6):ofaa202.

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

シャベスYO、ペレイラFR、デ・ソウザ・ピニェイロR、バティスタDRL、ダ・シルバ・バリエイロAA、デ・ラセルダMVGほか。ブラジルのマナウスにおける抗レトロウイルス併用療法に失敗した患者におけるHIV薬剤耐性変異の高い検出率。バイオメッド研究所 2021;2021:1–9 Zhang Y、編集者。

記事 Google Scholar

ソウザ DC、スクピラ MCA、ブリンデイロ RM、フェルナンデス JCC、サビノ EC、イノセンシオ LA、他 HIV-1 ジェノタイピング外部品質管理保証プログラムのためのブラジルのネットワーク。 J 国際エイズ協会 2011;21(14):45。

記事 Google Scholar

Meireles MV、Pascom ARP、Duarte EC、McFarland W. 第一選択の抗レトロウイルス療法の有効性の比較: ドルテグラビル導入後の大規模な現実世界コホートからの結果。エイズロンドン英語 2019;33(10):1663–8。

記事 CAS Google Scholar

Sucupira MCA、Caseiro MM、Alves K、Tescarollo G、Janini LM、Sabino EC、他。ブラジルのサントスでは高レベルの原発性抗レトロウイルス耐性遺伝子型変異とB/F組換え体が存在する。エイズ患者のケア STD。 2007;21(2):116–28。

論文 PubMed Google Scholar

マントバーニNP、アゼベドRG、ラベラトJT、サナバニS、ディアスRS、コムニナキスSV。サンパウロで失敗した HAART における HIV-1 感染患者におけるラルテグラビルに対する伝達耐性と選択圧の分析。ブラジル J Clin 微生物。 2012;50(6):2122–5。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ヴェンシング AM、カルベス V、チェッケリーニ＝シルベスタイン F、シャルパンティエ C、ギュンハルト HF、パレデス R 他 HIV-1 の薬剤耐性変異に関する 2019 年の最新情報。トップ抗ウイルス医学。 2019;27(3):111–21。

PubMed PubMed Central Google Scholar

R: 統計コンピューティングのための R プロジェクト。 https://www.r-project.org/ から入手できます。 2023 年 2 月 17 日引用

ウィッカム H、エイベリック M、ブライアン J、チャン W、マクゴーワン LD、フランシス R 他タイディバースへようこそ。 J オープンソースソフトウェア。 2019;4(43):1

記事 Google Scholar

シド＝シルバ P、マルグシノ＝フラミニャン L、バルボア＝バレイロ V、マルティン＝ヘランツ I、カストロ＝教会 Á、ペルナス＝ソウト B、他。 HIV サブタイプ F に感染した患者の初期治療反応は、インテグラーゼ阻害剤に基づく抗レトロウイルス療法で開始されました。エイズ。 2018;32(1):121–5。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ペルナス B、グランダル M、メナ A、カストロイグレシアス A、カニサレス A、ワイレス DL、他。スペイン北西部では新たにHIV-1と診断された人におけるサブタイプFの有病率が高く、治療反応が損なわれている証拠がある。エイズ。 2014;28(12):1837–40。

論文 PubMed Google Scholar

Cahn P、Pozniak AL、Mingrone H、Shuldyakov A、Brites C、Andrade-Villanueva JF、他。抗レトロウイルス薬の投与歴があり、インテグラーゼ阻害剤未投与の HIV 成人成人におけるドルテグラビルとラルテグラビルの比較：無作為化二重盲検非劣性 SAILING 研究の 48 週目の結果。ランセットロンドン英語。 2013;382(9893):700–8。

記事 CAS Google Scholar

ライトナー T、ハラピ E、スカルラッティ G、ロッシ P、アルバート J、フェニョ EM、他直接 DNA シーケンスによる異種ウイルス集団の分析。バイオテクノロジー。 1993;15(1):120–7。

CAS PubMed Google Scholar

Clutter DS、Zhou S、Varghese V、Rhee SY、Pinsky BA、Jeffrey Fessel W 他未治療の HIV-1 感染者における薬剤耐性の少数変異の有病率を、サンガー配列決定法によって検出。 J 感染障害 2017;216(3):387–91。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemelaar J、Elangovan R、Yun J、Dickson-Tetteh L、Kirtley S、Gouws-Williams E、他。 1990 年から 2015 年までの HIV-1 組換え体の世界的および地域的な疫学: 系統的レビューと世界的調査。ランセット HIV。 2020;7(11):e772–81。

論文 PubMed Google Scholar

世界中の HIV サブタイプの多様性。現在オープンHIVエイズ。 2019;14(3):153–60。

論文 PubMed Google Scholar

ウェインバーグ MA、ブレナー BG。抗レトロウイルス薬に対する耐性の発生に対する HIV 遺伝子多型とサブタイプの違いの影響。モルバイオルインターナショナル 2012;26(2012):1–10。

記事 Google Scholar

デ・モラエスソアレス CMP、ベルガラ TRC、ブライツ C、ブリト JDU、グリンバーグ G、カセイロ MM、他ブラジルで抗レトロウイルス療法を開始している患者における伝染性 HIV-1 抗レトロウイルス耐性の蔓延: 乾燥血液斑を使用した監視研究。 J 国際エイズ協会 2014;17:19042。

記事 Google Scholar

Mb A、Lt B、Cc C、da Cm C、Cr A、de St L、他。ブラジルの HIV 薬剤耐性監視ネットワーク (HIV-BresNet): 未治療の個人を対象とした調査。 J 国際エイズ協会 2018;21(3):e25032。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504269/から入手可能です。 2023 年 2 月 17 日引用。

記事 Google Scholar

クアシー PK、オリビエラ M、ベレス T、オスマン N、ハン YS、ハッソーナ S、他 HIV インテグラーゼの異なるサブタイプにおける G118R、H51Y、および E138K 耐性置換の異なる効果。 J・ヴィロル。 2015;89(6):3163–75 Doms RW、編集者。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Bar-Magen T、Donahue DA、McDonough EI、Kuhl BD、Faltenbacher VH、Xu H、他。 HIV-1 サブタイプ B および C のインテグラーゼ酵素は、生化学的アッセイにおいてインテグラーゼ阻害剤に対して異なるパターンの耐性を示します。エイズ。 2010;24(14):2171–9。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Riddler SA、Haubrich R、DiRienzo AG、Peeples L、Powderly WG、Klingman KL、他。 HIV-1 感染症の初期治療のためのクラス分け療法。 N 英語 J 医学 2008;358(20):2095–106。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Wijting I、Rokx C、Boucher C、van Kampen J、Pas S、de Vries-Sluijs T、他。 HIV に対する維持単剤療法としてのドルテグラビル (DOMONO): 第 2 相ランダム化非劣性試験。ランセット HIV。 2017;4(12):e547–54。

論文 PubMed Google Scholar

カーン P、シエラウッド J、アップ JR、アンティノリ A、オルティス R、クラーク AE、他抗レトロウイルス療法におけるドルテグラビルとラミブジンの 3 年間の持続的な有効性 - HIV-1 感染症の未治療の成人。エイズロンドン英語 2022;36(1):39–48。

記事 CAS Google Scholar

Taiwo BO、Zheng L、Stefanescu A、Naku A、Bezins B、Wallis CL、他 ACTG A5353: HIV-1 RNA が 500,000 コピー/mL 未満のヒト免疫不全ウイルス 1 (HIV-1) 感染参加者の初期治療のためのドルテグラビルとラミブジンのパイロット研究。 Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2018;66(11):1689–97。

記事 CAS Google Scholar

小林正人、吉永拓也、関拓也、若狭森本C、ブラウンKW、フェリスR、他次世代 HIV インテグラーゼ阻害剤である S/GSK1349572 の in vitro 抗レトロウイルス特性。抗微生物剤化学母。 2011;55(2):813–21。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Mesplède T、Leng J、Pham HT、Liang J、Quan Y、Han Y 他 R263K ドルテグラビル耐性に関連する置換は、HIV-1 の組み込みを徐々に減少させます。 mBio。 2017;8(2):e00157-17。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

ムネラート P、スクピラ MC、オリヴェロス MPR、ジャニーニ LM、デ・ソウザ DF、ペレイラ AA 他ブラジルのサンパウロ市におけるサブタイプ B、C、および F の HIV 1 型抗レトロウイルス耐性変異。エイズ耐性ハムレトロウイルス。 2010;26(3):265–73。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Wei Y、Sluis-Cremer N. HIV-1 3'-ポリプリントラクトの変異とインテグラーゼ鎖転移阻害剤耐性。抗微生物剤化学母。 2021;65(6):e02432-e2520。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

CROI2022_ポスター_512.pdf。 https://www.croiconference.org/wp-content/uploads/sites/2/posters/2022/CROI2022_Poster_512.pdf から入手できます。 2023 年 2 月 17 日引用

ジュラド KA、ワン H、スローター A、フェン L、ケッスル JJ、コー Y 他アロステリックインテグラーゼ阻害剤の効力は、HIV-1 粒子の成熟の阻害によって決まります。 Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(21):8690–5。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

バラクリシュナン M、ヤント SR、ツァイ L、オサリバン C、バム RA、ツァイ A、他非触媒部位の HIV-1 インテグラーゼ阻害剤は、コアの成熟を妨害し、標的細胞の逆転写ブロックを誘導します。 PLoS ONE。 2013;8(9):e74163。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paton NI、Carpenter J、Kityo C、Walimbwa S、Hoppe A、Balyegisawa A、他。 HIV を治療するためのドルテグラビルまたはダルナビルとジドブジンまたはテノホビルの併用。 N 英語 J 医学 2021;385(4):330–41。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Radzio-Basu J、Council O、Cong ME、Ruone S、Newton A、Wei X、他。急性SHIV感染時の曝露前予防として長時間作用型カボテグラビルを投与されたマカクザルにおける薬剤耐性の出現。ナットコミューン。 2019;10(1):2005.

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Jeffrey JL、St Clair M、Wang P、Wang C、Li Z、Beloor J 他カボテグラビルまたはリルピビリンのインビトロ効力に対する HIV-1 サブタイプ A6/A1 のインテグラーゼ配列の影響。抗微生物剤化学母。 2022;66(3):e0170221。

論文 PubMed Google Scholar

オーキン C、アラステ K、ゴルゴラスエルナンデス＝モラ M、ポクロフスキー V、オヴァートン ET、ジラール PM、他 HIV-1 感染症に対する経口導入後の長時間作用型カボテグラビルとリルピビリン。 N 英語 J 医学 2020;382(12):1124–35。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ブリンデイロ RM、ディアス RS、サビノ EC、モルガド MG、ピレス IL、ブリジド L 他ブラジル HIV 薬剤耐性監視ネットワーク (HIV-BResNet): 慢性感染者の調査。エイズロンドン英語 2003;17(7):1063–9。

記事 Google Scholar

Sucupira MCA、Munerato P、Silveira J、Santos AF、Janini LM、Soares MA、他。クレード C、F、および B/F 組換え抗レトロウイルスナイーブ HIV 1 型株における抗レトロウイルス薬に対する表現型の感受性。エイズ耐性ハムレトロウイルス。 2013;29(6):880–6。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Jain V、Sucupira MC、Bacchetti P、Hartogensis W、Diaz RS、Kallas EG、他。伝達された HIV-1 薬剤耐性変異クラスの異なる持続性。 J 感染障害 2011;203(8):1174–81。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zoufaly A、Jochum J、Hammerl R、Nassimi N、Raymond Y、Burchard GD、他。未治療患者における HIV-1 薬剤耐性の決定要因とカメルーンの抗レトロウイルス治療プログラムにおけるその臨床的意義。 J 国際エイズ協会 2014;17:19615。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

アルティス F、エヴアルヘルヘ O、シナ S、カーター G、ボーブラン AC。 HIV 治療計画の遵守: 体系的な文献レビューとメタ分析。患者はアドヒアランスを好みます。 2019;13:475–90。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

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原稿作成のお手伝いをしていただいた Alessandra Bassini に感謝いたします。

この研究は、賞番号 R01AI147330 の下、国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所によって部分的に支援されました。

サンパウロ連邦大学、サンパウロ、ブラジル

リカルド・ソビエ・ディアス、ジェームズ・R・ハンター、ミシェル・カマルゴ、ダニーロ・ディアス、ジュリアナ・ガリンスカス、イザベラ・ナッサール、リマのアイザック・ビアード、デボラ・ベリーニ・カルデイラ、マリア・セシリア・スクピラ、マウロ・シェクター

リオデジャネイロ連邦大学、リオデジャネイロ、ブラジル

モーリス・シェクター

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RD はプロジェクトを主導し、研究を設計し、実験室研究戦略 (ジェノタイピング) を設計し、原稿を編集しました。 JH は統計分析を実行し、原稿の初期バージョンにコメントを付け、編集しました。 MCは、ラボ実験の実施を監督し、ラボ実験を実施し、分析を実行しました。 DD はデータを分析しました。 JG はデータを分析しました。 IN はデータを分析しました。 IL はデータを分析しました。 DC はデータを分析し、MCS は実験室実験の実施を監督し、分析を実行し、MS は研究計画に参加し、原稿を執筆しました。著者全員が最終原稿を承認しました。

リカルド・ソビエ・ディアスへの通信。

この研究は、ブラジル、サンパウロ、SP、サンパウロ連邦大学の倫理審査委員会 (# 19220719.7.0000.5505) によって承認されました。ブラジル保健省は、PLWH の国家データベースへのアクセスを許可しました (プロトコル # 25820009249201976、2019 年 12 月 10 日)。ただし、ブラジル保健省はデータの分析や解釈には何の役割も持たず、この記事で示された見解はすべて著者の責任です。データは検査結果とPLWHの身元を結び付けていなかったため、倫理審査委員会は患者の書面によるインフォームドコンセントを要求しなかった。

すべての著者は出版について同意を得ました。

RD は、ブラジルのサンパウロにある Laboratorio Centro de Genomas の元所長です。 RD と MS は、研究助成金、諮問委員会への参加に対する謝礼、MERCK SHARP、DOME、GILEAD、ViiV、PFIZER、Jansen からの講演を報告しています (すべて現在の研究とは無関係です)。他の著者には、宣言する利益相反はありません。

他の著者には、宣言すべき競合する利益はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

オープンアクセスこの記事はクリエイティブコモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者と情報源に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。クリエイティブコモンズライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを表示するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ にアクセスしてください。データのクレジットラインに別途記載がない限り、クリエイティブコモンズパブリックドメインの献身的権利放棄 (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) は、この記事で利用できるデータに適用されます。

転載と許可

ディアス、RS、ハンター、JR、カマルゴ、M 他ブラジルでの一次治療失敗後のドルテグラビル関連耐性変異。 BMC Infect Dis 23、347 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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受信日: 2022 年 9 月 26 日

受理日: 2023 年 4 月 27 日

公開日: 2023 年 5 月 24 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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