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May 17, 2023

重度の複合免疫不全症: 生存率の向上により、基礎となる肝疾患の検出につながる

Dipartimento di Gastroenterologia BMC

BMC Gastroenterology volume 23、記事番号: 166 (2023) この記事を引用

253 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

アデノシン デアミナーゼ欠損症 (ADA) は、重度複合免疫不全症 (SCID) を引き起こす常染色体劣性遺伝疾患です。 これは、リンパ球に影響を与える有毒物質の細胞内蓄積によって病態生理学的に特徴付けられます。 他の臓器系も影響を受け、免疫以外の異常を引き起こすことが知られています。 私たちは、常染色体劣性遺伝性 ADA-SCID における肝疾患を説明するための横断研究を実施することを目的としました。

遺伝的に確認された常染色体劣性ADA-SCIDの単一施設の遡及的分析が実施された。 肝疾患は、性差の正常上限値（ULN、男性33 IU/L、女性25 IU/L）の1.5倍以上、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値、または超音波検査における肝臓エコー源性の中等度および重度の増加と定義された。

コホートには18人の患者と11人の男性が含まれていた。 年齢中央値は11.5歳（3.5～30.0歳）、BMIパーセンタイル中央値は75.5[36.75、89.5]でした。 すべての患者は評価時に酵素補充療法を受けました。 過去に遺伝子治療 (GT) と造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた患者は 7 人 (38%) と 5 人 (27%) でした。 5 人の患者は、U の 1.5 倍を超える 1.5 倍の ALT レベルを持っていました。肝臓エコー源性は 6 人 (33%) で軽度、2 人 (11%) で中等度、2 人 (11%) で重度でした。 すべての患者は正常な線維症-4指数および非アルコール性脂肪肝疾患線維症バイオマーカースコアを有しており、我々のコホートには進行した線維症が存在しないことを示していた。 肝生検を受けた5人の患者のうち、3人の患者で脂肪性肝炎が認められた(NASスコア3、3、4)。

近年、生存率が改善するにつれて、ADA-SCID の非免疫学的症状がより明らかになってきています。 私たちは、ADA-SCID コホートで認められる最も一般的な所見は脂肪変性であると結論付けました。

査読レポート

アデノシン デアミナーゼ欠損症 (ADA) は、典型的には重度複合免疫不全症 (SCID) を引き起こす原発性常染色体劣性遺伝疾患です [1]。 ADA欠損症患者は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞の機能不全を抱えており、重度の感染症を繰り返すことで早期に発見されます。 病態生理学的には、リンパ球に影響を与える有毒物質の細胞内蓄積が特徴です[2]。 SCID には複数の形式があります。つまり、ADA-SCID、X リンク SCID、RAG-1 または RAG-2 SCID、IL7R SCID です。 SCID の根本的な欠陥は、ヒト SCID 症例の 10 ～ 15% を占める ADA-SCID で最初に特定されました [3]。

ADA の遍在性は、肝臓を含む複数の臓器系に影響を及ぼします。 SCID患者に対する治療法の改善により、生存率の向上による疾患の非免疫学的影響が明らかになりました[1、4]。 ADA-SCID 患者の臨床症状には、骨格異常、認知機能および運動機能障害を伴う神経障害、難聴などが含まれますが、これらに限定されません [5、6、7]。

ADA-SCID は、他の先天性免疫異常と比べて独特で、リンパ球シグナル伝達経路に影響を及ぼし、代謝経路に影響を与える全身性疾患です。 ボリンジャーら。 らは、ADA欠損症患者において新生児黄疸として現れる肝臓酵素の上昇の症例を報告した[8]。 私たちの知る限り、ADA-SCID に関する公表されたコホート研究はありません。 この研究の目的は、常染色体劣性遺伝性 ADA-SCID 患者のコホートにおける肝疾患の横断分析を実施することでした。

ADA-SCID と診断されている、または疑われる患者は、造血幹細胞移植 (HSCT) または遺伝子治療 (GT) の可能性を評価するために国立衛生研究所の国立ヒトゲノム研究所に紹介されました。 異常な肝酵素または画像検査により肝疾患が疑われる患者は、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所肝疾患部門によって評価され、前向きに追跡調査された。

われわれは、遺伝的に確認されたADA-SCID患者の横断的遡及分析を実施した。 すべての被験者は研究に対して書面によるインフォームドコンセントを提出した。 すべての患者は、原発性免疫不全疾患の分子研究および臨床研究を研究する自然史臨床研究プロトコル（NCT00006319）、または肝疾患の評価を研究する臨床研究プロトコル（NCT00001971）の一部でした。

すべての患者は、全血球計算（CBC）、肝パネル（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ（ALP）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、総ビリルビンを含む）、クレアチニン、アルブミン、国際正規化比 (INR) およびリンパ球増殖アッセイ (LPA)。 臨床的に必要な場合には、肝臓の超音波検査（US）、コンピューター断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）および肝生検が実施されました。 人口統計データ、臨床事象、投薬、検査結果、画像所見、肝生検が記録されました。 患者のカルテは 2 人の著者 (NAM、AV) によってレビューされ、データが収集されました。 収集されたすべての検査結果は、画像検査後 2 週間以内に採取されたサンプルからのものでした。 我々は、肝疾患を、正常（ALT）の性別特異的上限値（ULN）の1.5倍、および/またはUSでの肝臓エコー源性の中等度または重度の増加として定義しました。

肝酵素の上昇、特にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、性別に関連する正常上限の一部として記録されました。 女性と男性の ALT の正常値の上限 (ULN) として、それぞれ 25 U/L と 33 U/L が使用されました [9]。 ALP、GGT、肝臓サイズ、脾臓サイズの年齢関連 ULN の割合が分析に使用されました [9]、[10]。

リンパ球増殖アッセイ (LPA) を利用して、刺激後にクローン増殖を受けるリンパ球の能力を測定しました。 フィトヘマグルチニン (PHA) 2.5 μg/ml または 5 μg/ml を使用して 3 日目、破傷風トキソイド 1 μg/ml を 6 日目に反応を分析しました。 刺激指数は分析された アデノシンデアミナーゼ（ADA）レベルは、画像検査後 2 週間以内にレベルが測定されたのはコホート内の 1 人の患者のみであったため、分析されませんでした。

この分析に含まれる肝臓の画像処理は、超音波 (US)、コンピューター断層撮影 (CT)、または磁気共鳴画像法 (MRI) です。 米国肝臓に認められた病変などの異常所見をさらに評価するために、CTおよびMRIが実施されました。 すべての US、MRI、CT 画像は 1 人の放射線科医 (JM) によって検査されました。 肝臓の大きさ、輪郭、エコー源性、門脈の流れと速度、脾臓の大きさが US 画像で記録されました。 CT と MRI を使用して、側副血行路形成、静脈瘤、脾腎シャント形成、臍傍静脈の再開通を調べ、US で見られる肝臓病変の特徴を調べました。 年齢が交絡因子となることを避けるために、肝臓および脾臓のサイズの年齢に関連するULNの割合を記録した。

肝生検は、臨床的に必要な場合、すなわち、肝疾患の原因が不明瞭である場合、または肝酵素の持続的な上昇が認められる場合に実施された。 肝生検は経皮的に実施されました。 8 人の患者が肝生検を受け、全員が同じ肝病理学者 (DEK) によって検査されました。 すべての生検は、脂肪変性、小葉の炎症、肝細胞のバルーニングおよび線維症について記録されました [11]。

統計分析は、GraphPad Prism バージョン 8.1.1 を使用して実行されました。 ベースライン人口統計データの記述統計は、カテゴリ変数の頻度と連続変数の標準偏差を伴う平均として表されました。 肝疾患のある患者とない患者の臨床的および生化学的特徴の比較は、ノンパラメトリック連続変数のマンホイットニー検定を使用して実行されました。 p 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。

患者は、エコー源性の重症度に基づいて 4 つのグループ、すなわち、エコー源性の正常、軽度、中等度、重度の増加に分類されました [12]。 Microsoft Excel for Mac バージョン 16.52 を使用して、すべての値を昇順に並べ、X 軸が患者コード、Y 軸が変数を表すグラフにプロットしました。

2006年1月から2019年6月までに、NIHで診察されたADA-SCID患者23人のうち18人が分析に含まれた。 5人の患者は、記録、検査データ、または画像検査が不完全だったために除外された。

患者の特徴を表 1 に示します。受診時の年齢中央値は 11.5 歳 (範囲は 3.5 ～ 30.0 歳) でした。 男性は 11 人 (コホートの 61%) で、コホートの BMI 中央値は 18.4 でした。 このコホートには、白人10人、アフリカ系アメリカ人5人、アメリカ先住民1人、多人種1人、人種不明の患者1人が含まれていた。 過去に遺伝子治療（GT）と造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者はそれぞれ7人（38％）と5人（27％）が失敗した。 評価時点では、すべての患者が酵素補充療法を受けていました。 すべての患者は肝臓の US を患い、5 人 (27%) が肝生検を受けました。

肝臓酵素は、性別に関連するULNの割合をグラフ化することによって分析されました。 ALT の分析では、5 人の患者 (患者 14、15、16、17、および 18) の ALT レベルが性別関連の ULN の 1.5 倍を超えていることがわかりました。 ALTの性別関連ULNは、患者14は1.7倍、患者15は2.5倍、患者16は4倍、患者17は4.1倍、患者18は4.4倍でした（図1）。 ALT が 4.4 倍上昇した患者 18 は、カルテの検討から薬物による肝損傷が原因であると考えられました。 患者18は、副鼻腔感染症に対してアモキシシリン・クラブラン酸塩の投与を開始してから1週間後に肝細胞パターン損傷があることが判明した。 図 2 に示すように、すべての患者のアルカリホスファターゼレベルは正常でした。

ALT レベルは、性別に関連する ULN の割合としてグラフ化されます。 X 軸: シリアル番号。 Y 軸: ALT の性別関連 ULN の割合。 各患者は、グラフの右側に示されている特定の形状でコード化されています。 患者 14、15、16、17、18 は肝臓酵素が上昇しています (> 1.5x ULN)。

ALP レベルは、年齢に関連する ULN の割合としてグラフ化されます。 X 軸: シリアル番号。 Y 軸: 年齢に関連する ULN の割合。 各患者は、グラフの右側に示されている特定の形状でコード化されています。

ALT上昇に基づいて肝疾患のある患者とない患者の特徴を比較したところ、BMI、ALT、GGT、肝臓の大きさに有意差が見られました（表2）。 実験室特性または人口統計学的特性の間に、グループ間でさらなる差異は確認されませんでした。 コホートが小さいことを考えると、肝疾患の発症の潜在的な予測因子を特定できませんでした。

肝臓サイズのグラフプロット。 X 軸: シリアル番号。 Y 軸: 肝臓サイズの年齢に関連する ULN の割合。 各患者は、グラフの右側に示されている特定の形状でコード化されています。

PHA 2.5 μg/ml または 5 μg/ml で刺激した後の 3 日間のリンパ球の増殖は、グループ間で統計的に有意な差を示さなかった。 同様に、破傷風トキソイド 1 μg/ml 投与後の 6 日間の増殖は、群間で統計的に有意ではありませんでした。

追跡した18人の患者のうち、全員が肝臓と脾臓の超音波検査を受けました。 7 人の患者が腹部の CT スキャンを受け、6 人の患者が腹部 MRI を受けました。 患者は、エコー源性の重症度に基づいて、エコー源性が正常、軽度、中等度、および重度に増加した 4 つのグループに分類されました。 18 人の患者のうち 10 人 (55%) は肝臓超音波検査で脂肪変性を示し、このうち 6 人 (33%) の患者ではエコー源性が軽度に増加し、2 人 (11%) では中等度のエコー源性が、2 人 (11%) では重篤なエコー源性の増加が見られました (図４）。 1 人の患者 (5%) は肝臓のエコーテクスチャーが粗くなっていることも指摘されました。 超音波検査でエコー源性が軽度に増加した患者 6 人中 5 人 (83%) は正常な肝酵素を有し、肝臓 US で孤立した異常を示しました。 エコー源性が中程度および重度に増加したすべての患者で、ALT および GGT が上昇しました。 2人の患者、患者13と15は、年齢の割に脾臓サイズが増加していることが観察された。すべての患者は、正常な門脈流量、門脈流速および肝臓の表面輪郭を有していた。 患者 6 を除くすべての患者は、肝臓のエコーテクスチャーが正常であることが注目されました。 患者 6 は、肝臓のエコーテクスチャーが軽度に粗くなっていました。 超音波所見はCTとMRIによって裏付けられました。

患者 16 と 18 ではエコー源性が中程度に増加し、患者 14 と 17 ではエコー源性が重度に増加しました。 エコー源性が増加した患者は、年齢に関連したULNの割合として記録される肝臓サイズの増加も注目されました。 エコー源性が著しく増加した患者 13 と 17 は、年齢に対する肝臓サイズの ULN がそれぞれ 1.25 倍と 1.54 倍でした。 エコー源性が中程度に増加した患者１６および１８は、年齢に対する肝臓サイズのＵＬＮがそれぞれ１．５２倍および１．６６倍であった（表２；図２および３）。

AST対血小板比指数（APRI）、線維症4指数（FIB-4）、NAFLD線維症スコアなどの非侵襲性線維症マーカーを計算しました。 18人の患者全員が正常なFIB-4およびNAFLD線維症スコアを有しており、我々のコホートに進行した線維症が存在しないことを示した（補足表1）。 異常な APRI スコアを示した 4 人の患者のうち、2 人は（患者 18 と 13 はそれぞれ門脈周囲線維症と架橋線維症の組織学的証拠を有していた）。 異常なAPRIスコアを有する患者8および16は、それぞれ脂肪変性を示さなかったが、重度の脂肪変性を有しなかった。

7 人の患者が肝生検を受け、1 人 (患者 6) が肝芽腫の切除術を受けました (表 3)。 このサブグループの最年少の 2 人の患者 (5 歳と 6 歳) には病理学的変化はありませんでした (患者 6 の肝芽腫を除いて)。 残りの生検はすべて脂肪性肝疾患を示しました。 この6人グループのうち、4人は一般的に軽度の大小胞性脂肪症を患っており、主にゾーン1に分布しており、軽度の門脈および小葉の炎症を伴っていました(図4A)。 3 例に存在する線維症は門脈周囲であり、1 例では静脈周囲の類洞周囲の線維症も見られました。 他の 2 人の患者は、軽度から中等度の脂肪変性と軽度の炎症に加えて、軽度のバルーン損傷を伴う脂肪性肝炎を患っていました (図 4B)。 1 例では進行した架橋線維症が見られましたが (図 4C)、もう 1 例では門脈周囲および類洞周囲の線維症のみが見られました。 どの症例でも結節性再生過形成の証拠はありませんでした。

SCIDにおける脂肪肝疾患。 A. ゾーン 1 分布の門脈領域近くの軽度の脂肪症 (H&E、200x)。 B、C. 局所的に進行した線維症を伴う脂肪性肝炎。 (B: H&E、200x、C: マッソン トリクローム、200x)

この単一施設の後ろ向き横断研究では、ADA-SCID 患者の最大コホートにおける肝疾患を初めて報告します。 年齢中央値11.5歳（3.5～30.0歳）のADA SCID患者18人が含まれた。 最近の治療選択肢の進歩と患者ケアの改善により、SCID 患者の全生存期間は改善され、ADA-SCID の非免疫学的症状がより明らかになってきました。 この成功により、寿命が長くなるほど臓器障害の可能性が高まるため、肝臓に影響を与える合併症を特定することが可能になりました。

患者全員が酵素補充療法を受け、そのうち7人が遺伝子治療を受け、5人が幹細胞移植を受けた。 5人の患者は、性別特有のULNの1.5倍を超えるALTの上昇に基づいて肝疾患を患っていることが指摘された。 このうち 1 人の患者は、カルテのレビューに基づいて薬物誘発性肝障害 (DILI) を患っていると考えられました。 DILI患者を除いて、肝臓酵素が上昇したすべての患者は、USで肝臓エコー源性が中程度または重度に増加しました。 US で中程度の脂肪症の証拠があった 1 人の患者は、病理組織学 NASH-CRN スコアによって脂肪性肝炎を患っていることが指摘されました。 統計的に有意であり、肝臓疾患のあるグループと肝臓疾患のないグループの間で異なることが判明した特徴は、BMI、ALT、GGT、肝臓サイズでした。 肝疾患患者は、過体重（BMI 26.6）、ALT（性別特有のULNの4.2倍）、GGT（年齢に関連したULNの2.7倍）、および肝臓の大きさ（年齢に関連したULNの1.5倍）が高いことが注目されました。

ADA-SCID を有する乳児が生後数週間以内に急性肝炎を発症したという症例報告があります [8]。 アデノシンデアミナーゼ欠損症では、デオキシアデノシン三リン酸の細胞内蓄積がリンパ球減少症の原因でした[13、14]。 肝細胞内のデオキシアデノシン三リン酸のレベルは最小限でした。 不活性化された S-アデノシルホモシステイン ヒドロラーゼ (SAH) 酵素のレベルの増加により、有毒な代謝産物であるアデノシルホモシステインの肝臓への蓄積が引き起こされます [15、16]。 これがこれらの患者における肝炎の原因であると仮定されました。 Bollinger らによる症例報告。 1996年に肝炎を患い、酵素補充療法を受けた。 患者は、おそらく上述したように有毒代謝物の蓄積が解消されたため、肝酵素が正常化していました。 一連の症例がRatechらによって出版されました。 1985年、ADA-SCID患者8人の解剖所見について。 8人のうち2人は肝酵素の上昇を認めたが、感染性の原因は特定されず、剖検では架橋線維症が示された[17]。 私たちは、ADA-SCID患者の私たちのコホートで観察された肝疾患は、過去に報告されたものとは異なると考えています。 私たちのコホートの患者は早期にADA-SCIDであると診断され、全員が人生の早い段階で酵素補充を開始しました。 したがって、生後数か月以内に肝炎の報告がないため、ADA-SCID コホート患者に代謝産物の有毒な蓄積があった可能性は低いです。 私たちのコホートで確認された最も一般的な肝疾患は脂肪変性であり、これらの患者は複数の感染症、薬剤への曝露、BMIの上昇などの複数の危険因子を抱えていました。 この集団における脂肪症のもう一つの考えられるメカニズムには、免疫細胞生物学で観察される代謝相互接続性の調節不全が含まれます。 T 細胞媒介免疫には、インスリン媒介受容体の刺激が必要です [18]。 SCID患者にはT細胞が不足しており、インスリン摂取量の減少を引き起こします。 これは循環中のインスリンレベルの上昇につながり、それによってグリコーゲン合成の活性化を引き起こします[19]。

限界という点では、これは少数の患者コホートを対象とした後ろ向きの横断研究です。 しかし、私たちのコホートは、肝疾患を初めて報告した最大のADA-SCIDコホートです。 私たちの研究のもう1つの限界は、ほとんどの患者が追跡調査できなくなったため、長期的なデータが欠如していることです。 また、肝臓への関与が疑われる患者のうち、診断目的で肝生検を受けた患者はほとんどいませんでした。 私たちの研究のもう1つの限界は、横断的なデータセットといくつかのデータポイントが欠落しているため、肝臓損傷とERTおよび遺伝子治療との相関関係を調査できないことです。

ADA-SCID 患者は現在、医療の大幅な進歩により成人期まで生存しており、肝臓などの非免疫臓器における ADA 欠乏の長期的な影響が明らかになってきています。 プリン代謝による生成物の有毒な蓄積による急性肝炎を防ぐには、早期診断と酵素補充による治療の開始が鍵となります。 しかし、この集団では他の形態の肝疾患を発症するリスクが依然として存在します。 その理由の 1 つは、ほとんどの患者が HSCT または GT のいずれかを受けているため、感染症のリスクが高く、生涯に複数の薬剤にさらされることです。 また、臨床的に一般的な可変性免疫不全症と同様の、B 細胞の生着がないために部分的な免疫再構成が起こる可能性もあります。 これにより、結節性再生過形成などの肝疾患を発症するリスクが高まります[20]。

結論として、我々は、ADA-SCID コホートで認められる最も一般的な所見は脂肪変性であると提案します。 ADA-SCID患者は慢性肝疾患を発症するリスクが高く、私たちのコホートの患者のほとんどが若いため、疾患の発症や進行を防ぐために綿密なモニタリングが必要です。

現在の研究中に使用および/または分析されたすべてのデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

アデノシンデアミナーゼ欠損症 - 重度複合免疫不全症

酵素補充療法

遺伝子治療

造血幹細胞移植

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なし。

この研究は、NIH の NIDDK の学内研究プログラムによって支援されました。

アヌシャ・ヴィタルとネーナ・アブドゥル・マジードも同様にこの研究に貢献しました。

臨床研究セクション、肝疾患部門、NIDDK、NIH、ベセスダ、メリーランド州、米国

アヌシャ・ヴィタル、ネーナ・アブドゥル・マジード、クリストファー・コー

国立ヒトゲノム研究所、NIH、ベセスダ、メリーランド州、米国

エリザベス・ガラベディアン

米国メリーランド州ベセスダ、NIH 放射線画像科学部

ジェイミー・マルコ

病理学研究所、NCI NIH、ベセスダ、メリーランド州、米国

デビッド・E・クライナー

米国メリーランド州ベセスダ、NIH、NIDDK、肝疾患部門、トランスレーショナル肝臓学セクション

ロブ・ソコリッチ、ファビオ・カンドッティ、テオ・ヘラー、クリストファー・コー

IQVIA Biotech、シャロン、マサチューセッツ州、メリーランド州、米国

ロブ・ソコリッチ

ローザンヌ大学病院、免疫アレルギー科、ローザンヌ、スイス

ファビオ・カンドッティ

国立アレルギー感染症研究所、NIH、ベセスダ、メリーランド州、米国

ハリー・マレック

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原稿の最終改訂と準備: AV、NAM、CK、TH データ取得と分析: JM、DK、EG、HM、FC、RS すべての著者が最終原稿を読んで承認しました。

テオ・ヘラーまたはクリストファー・コーとの通信。

すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。 すべての実験プロトコルは、被験者研究保護局が運営する NIH IRB によって承認されました (NIH Federationwide Assurance FWA #: 00005897; IORG #: 00010)。 すべての被験者および/またはその法的保護者からインフォームドコンセントを得た。

適用できない。

なし。

AV、NAM、JM、DK、EG、HM、CK、TH は米国政府の職員であり、開示すべき財務上の利益相反はありません。 FC、RS には開示すべき財務上の利益相反はありません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

以下は電子補足資料へのリンクです。

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転載と許可

Vittal, A.、Abdul Majeed, N.、Garabedian, E. 他重度の複合免疫不全症: 生存率の向上により、基礎となる肝疾患の検出につながります。 BMC Gastroenterol 23、166 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

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受信日: 2022 年 10 月 19 日

受理日: 2023 年 4 月 23 日

公開日: 2023 年 5 月 19 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

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